LOXO-101 1223403-58-4
Фон
IC50: нізкі нанамалярны дыяпазон для тармажэння ўсіх членаў сям'і TRK
LOXO-101 - інгібітар кіназ рэцэптараў трапаміёзіна (TRK).
Сямейства нейротропиновых рэцэптараў TRK і іх нейротропиновые ліганды рэгулююць рост, дыферэнцыяцыю і выжыванне нейронаў.
In vitro: У папярэднім даследаванні LOXO-101 ацэньвалі інгібіраванне фермента кіназы па-за мэтай супраць панэлі не-TRK-кіназ пры канцэнтрацыі 1000 нМ і канцэнтрацыі АТФ вакол Km. Вынікі паказалі, што LOXO-101 інгібіраваў больш за 50% толькі адной кіназы, не звязанай з TRK, а гэта TNK2 з IC50 576 нМ. Больш за тое, не было ні адпаведнага тармажэння hERG, ні працяглага назірання QT [1].
In vivo: Даследаванне на жывёл паказала, што LOXO-101 здольны інгібіраваць рост пухліны in vivo. Атымічных аголеных мышэй, якім уводзілі клеткі KM12, аральна апрацоўвалі LOXO-101 штодня на працягу 2 тыдняў і назіралі залежнае ад дозы інгібіраванне пухліны, што паказвае на здольнасць LOXO-101 інгібіраваць рост пухліны in vivo [1].
Клінічнае выпрабаванне: Шматцэнтральнае даследаванне па фазе I павелічэння дозы ў пацыентаў з развітымі саліднымі пухлінамі (ClinicalTrials.gov №. NCT02122913) было праведзена ў 2014 годзе для ацэнкі бяспекі і ФК LOXO-101. Пацыентам даюць адзін-два разы на дзень на працягу 28 дзён бесперапыннага дазавання ў эскалацыйных кагортах. Папярэднія дадзеныя ПК і бяспекі паказваюць, што ўзроўні свабоднай плазмы LOXO-101 у біялагічна важных канцэнтрацыях для інгібіравання анкагенаў TRK. У гэтым даследаванні першы і адзіны пацыент прадэманстраваў зліццё TRK і хуткую клінічную рэгрэсію пухліны, заўважаную пры лячэнні LOXO-101 [1].
Даведка:
[1] Doebele RC і інш. Анкагеннае зліццё NTRK ў пацыента з саркамай мяккіх тканін з адказам на інгібітар кіназы LOXO-101, звязаны з трапаміёзінам. Рак Discov.2015 кастрычніка; 5 (10): 1049-57.
Апісанне
Ларотректиниб (LOXO-101) з'яўляецца канкуруючым АТФ пероральным селектыўным інгібітарам рэцэптараў сямейства кіназ, звязаных з трапаміёзінам (TRK), з нізкай нанамалярнай канцэнтрацыяй 50% інгібіруючых супраць усіх трох изоформ (TRKA, B і C).
Клінічнае даследаванне
Нумар NCT | Спонсар | Стан | Дата пачатку |
Фаза |
NCT03025360 | Баер | Пухліны, якія хаваюць NTRK Fusion |
|
|
NCT02637687 | Баер | Цвёрдыя пухліны, якія хаваюць NTRK Fusion | 16 снежня 2015 г. |
Фаза 1 | Фаза 2 |
NCT02122913 | Баер | Цвёрдыя пухліны, якія хаваюць NTRK Fusion | 4 мая 2014 г. |
Фаза 1 |
NCT03213704 | Нацыянальны інстытут рака (NCI) | Пашыранае злаякаснае цвёрдае наватвор | Перыядычная эпендымома | Перыядычная саркома Юінга + перыферычная прымітыўная нейроэктодермальная пухліна | Перыядычная глиома | Перыядычная гепатобластома | Перыядычная гистиоцитоз клеток Лангерганса | Перыядычная злаякасная пухліна | Рэцыдывавальны рэцыдывавальны рэбласт Неходжкинская лімфама | Рэцыдывавальная остеосаркома | Рэцыдывавальны рабдоідная пухліна | Рэцыдывавальная рабдомиосаркома | Рэцыдывавальны мяккая тканіна Саркома | Тугаплаўкая эпендымома | Тугаплаўкая саркома Юінга | Злаякасная гліёма | Тугаплаўкая злаякаснае цвёрдае наватвор | Тугаплаўкая нейрабластома | Тугаплаўкая неходжкинская лімфома | Тугаплаўкая остеосаркома | Тугаплаўкая першаснае наватвор цэнтральнай нервовай сістэмы | Тугаплаўкая пухліна рабдоіда | Тугая пухліна рабдаміёсаркомы | 24 ліпеня 2017 г. |
Фаза 2 |
NCT02465060 | Нацыянальны інстытут рака (NCI) | Пашыранае злаякаснае цвёрдае наватвор | Карцынома мачавой бурбалкі | Карцынома малочнай залозы | Карцынома шыйкі маткі | Карцынома тоўстай кішкі | Каларэктальная карцынома | Карцынома эндаметрыя | Карцынома стрававода | Гліёма | Карцынома галавы і шыі | Карцынома печані | Інтрагепатычная карцынома | Злаякаснае наватвор маткі | Меланома | Карцынома яечнікаў | Карцынома падстраўнікавай залозы | Миелома плазматычных клетак | Карцынома прастаты | Рэктальная карцынома | Рэцыдывавальны карцынома малочнай залозы | Рэцыдывавальны карцынома шыйкі маткі | Рэцыдывавальны рэцыдывавальны карцынома Карцынома рэцыдывавальны карцынома | Рэцыдывавальны гліёма | Рэцыдывавальны рак галавы і шыі | Рэцыдывавальны рак печані | Рэцыдывавальны рак лёгкіх | Рэцыдывавальны лімфа | Рэцыдывавальны злаякаснае цвёрдае наватвор | Рэцыдывавальны меланома | Рэцыдывавальны карцынома падстраўнікавай залозы | Рэцыдывавальны рэцыдывавальны карцынома миеломы | Рэцыдывавальны рак скуры | Рэцыдывавальны шчытападобная залоза Карцынома | Рэцыдывавальны рак маткі | Рэфрактерная лімфома | Тугаплаўкае злаякаснае цвёрдае наватвор | Тугаплаўкая клеткавая плазматычная миелома | Карцынома скуры | Карцынома шчытападобнай залозы | Рак маткавага цела | 12 жніўня 2015 года |
Фаза 2 |
NCT03834961 | Дзіцячая анкалагічная група | Нацыянальны інстытут рака (NCI) | Наватвор цэнтральнай нервовай сістэмы | Дзіцячая фібрасаркома | Рэцыдывавальны востры лейкоз | Вогнетрывалы востры лейкоз | Цвёрдае наватвор | 18 верасня 2019 г. |
Фаза 2 |
NCT04142437 | Баер | Лакальна ўдасканалены альбо цвёрды метастазны пухліна, які змяшчае зліццё гена NTRK | 3 красавіка 2020 г. |
|
NCT03155620 | Нацыянальны інстытут рака (NCI) | Пашыранае злаякаснае цвёрдае наватвор | Эн-Арбор III стадыя, неходжкинская лімфама | Эн-Арбор, стадыя IV, неходжкинская лімфа | Гістацытатычная саркома | Ювенільная ксантогранулёма | Гістацытацыт клетак Лангерганса | Злаякасная гліёма | Рэцыдывавальны рэцыдыў рэкуррэмарыёма Рэкурктыўная рэкуррэментацыя Перыядычная гепатабластома | Рэцыдывавальны гістацытатоз клетак Лангерганса | Перыядычны злаякасны пухліна палавых клетак | Перыядычная злаякасная цвёрдая пухліна | Перыядычная нейробластома | Перыядычная неходжкинская лімфа | Рэцыдывавальная остеосаркома | Рэцыдывавальны рэцыдывавальны цыкл | Рэцыдывавальны рэцыдывавальны кішачнік | Рэцыдывавальныя саркома мяккіх тканін | Тугаплаўкая саркома Юінга | Тугаплаўкая гліёма | Тугаплаўкая гепаблабластома | Тугаплаўкая гістацытоз клетак Лангерганса | Тугаплаўкая злаякасная пухліна палавых клетак | Тугаплаўкая злаякасная цвёрдая пухліна | Тугаплаўкая медулабластома | Тугаплаўкая рэфраістаманія Ctory Перыферычная прымітыўная нейроэктодермальная пухліна | Тугаплаўкая першаснае наватвор цэнтральнай нервовай сістэмы | Тугаплаўкая рабідная пухліна | Тугаплаўкая рабдомиосаркома | Рабдоидная пухліна | Стадыя III Остеосаркома AJCC v7 | Стадыя III Мяккая тканіна Саркома AJCS VSA VCC VCC VCC VCC VCC VCC VSV | Стадыя IVA астэасаркома AJCC v7 | Стадыя IVB астэасаркома AJCC v7 | Пухліна Вільма | 24 ліпеня 2017 г. |
Фаза 2 |
Хімічная структура
Прапанова 18 Ухваленыя праекты па ацэнцы ўзгодненасці якасці 4, і 6 праекты знаходзяцца на ўзгадненні.
Перадавая міжнародная сістэма кіравання якасцю заклала трывалую аснову для продажаў.
Нагляд за якасцю праходзіць на працягу ўсяго жыццёвага цыкла прадукту для забеспячэння якасці і тэрапеўтычнага эфекту.
Прафесійная каманда па рэгуляванні спраў падтрымлівае патрабаванні да якасці падчас падачы заяўкі і рэгістрацыі.