Апісанне

Леналидомид (CC-5013) з'яўляецца вытворным талідаміда і перорально актыўным імунамадулятары.Леналидомид (CC-5013) з'яўляецца лігандам убиквитин E3-лигазы церебрлона (CRBN), і ён выклікае селектыўнае убиквитинирование і дэградацыю двух лімфоідных фактараў транскрыпцыі, IKZF1 і IKZF3, з дапамогай убиквитинлигазы CRBN-CRL4.Леналидомид (CC-5013) спецыфічна інгібіруе рост спелых В-клеткавых лимфом, уключаючы множную миелому, і індукуе вызваленне ІЛ-2 з Т-клетак.

Фон

Леналидомид (таксама вядомы як CC-5013), пероральное вытворнае талідаміда, з'яўляецца супрацьпухлінным сродкам, які праяўляе супрацьпухлінную актыўнасць праз розныя механізмы, уключаючы актывацыю імуннай сістэмы, інгібіравання ангиогенеза і прамыя проціпухлінныя эфекты.Ён быў шырока вывучаны для лячэння множнай миеломы і миелодиспластического сіндрому, а таксама лимфопролиферативных захворванняў, уключаючы хранічны лимфолейкоз (ХЛЛ) і неходжкинские лімфа.Згодна з нядаўнімі даследаваннямі, Лналидомид спрыяе і аднаўляе функцыю імуннай сістэмы ў пацыентаў з ХЛЛ, выклікаючы празмерную экспрэсію костимуляторных малекул у лейкозных лімфацытах для аднаўлення гумаральнага імунітэту і выпрацоўкі імунаглабулінаў, а таксама паляпшаючы здольнасць Т-клетак і лейкозных клетак фармаваць сінапсы з Т. лімфацыты.

Даведка

Ана Пілар Гансалес-Радрыгес, Анхель Р. Паер, Андрэа Асебес-Уэрта, Летысія Эрга-Запіка, Моніка Вілья-Альварэс, Эстэр Гансалес-Гарсія і Сегунда Гансалес.Леналидомид і хранічны лимфолейкоз.BioMed Research International 2013.

In Vitro

Леналидомид моцна стымулюе праліферацыі Т-клетак і IFN-γ і вытворчасці Іл-2.Было паказана, што леналидомид інгібіруе выпрацоўку празапаленчых цітокіны TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 і павышаюць выпрацоўку супрацьзапаленчага цітокіны IL-10 з чалавечых PBMCs.Леналидомид паніжае выпрацоўку ІЛ-6 непасрэдна, а таксама шляхам інгібіравання ўзаемадзеяння клетак множнай миеломы (ММ) і клетак стромы касцявога мозгу (BMSC), што ўзмацняе апоптоз клетак миеломы [2].Дозозависимое ўзаемадзеянне з комплексам CRBN-DDB1 назіраецца пры ўжыванні талідаміда, леналидомида і памалидомида, са значэннямі IC50 ~30μМ, ~3μМ і ~3μМ, адпаведна, гэтыя клеткі паменшанай экспрэсіі CRBN (U266-CRBN60 і U266-CRBN75) менш рэагуюць, чым бацькоўскія клеткі, на антипролиферативные эфекты леналидомида ў дыяпазоне доза-адказ ад 0,01 да 10μМ[3].Леналидомид, аналаг талідаміда, функцыянуе ў якасці малекулярнага клею паміж убиквитинлигазой цэрэблон чалавека E3 і CKIα паказана, што індукуе убиквитинирование і дэградацыю гэтай киназы, такім чынам, меркавана, забіваючы лейкозныя клеткі шляхам актывацыі p53.

Таксічнасць леналідоміда ў дозах да 15, 22,5 і 45 мг/кг пры ўнутрывенным, внутрибрюшинном і перорально ўвядзенні.Абмежаваныя растваральнасцю ў нашым дазуе PBS, гэтыя максімальна дасягальныя дозы леналідаміда добра пераносяцца, за выключэннем адной гібелі мышы (з чатырох агульных доз) пры дозе 15 мг/кг унутрывенна.Характэрна, што ніякай іншай таксічнасці ў даследаванні не назіраецца пры ўнутрывенных дозах 15 мг/кг (n=3) або 10 мг/кг (n=45) або пры любым іншым узроўні дозы ўнутрывенна, IP і перорально.

Захоўванне

Хімічная структура

Звязаныя біялагічныя дадзеныя

Звязаныя біялагічныя дадзеныя