Апісанне

Леналідамід (CC-5013) з'яўляецца вытворным талідаміду і перорально актыўным імунамадулятарам. Леналідамід (CC-5013) з'яўляецца лігандам убиквитин-лігазы E3 cereblon (CRBN), і ён выклікае селектыўнае убиквитинирование і дэградацыю двух лімфоідных фактараў транскрыпцыі, IKZF1 і IKZF3, убиквитинлигазой CRBN-CRL4. Леналідамід (CC-5013) спецыяльна інгібіруе рост спелых В-клеткавых лимфом, уключаючы множную миелому, і індукуе вызваленне IL-2 з Т-клетак.

Фон

Леналідамід (таксама вядомы як CC-5013), пероральная вытворная талідаміду, з'яўляецца супрацьпухлінным сродкам, які праяўляе супрацьпухлінную актыўнасць з дапамогай розных механізмаў, уключаючы актывацыю імуннай сістэмы, інгібіраванне ангіягенезу і прамыя супрацьпухлінныя эфекты. Ён быў шырока вывучаны для лячэння множнай міеломы і миелодиспластического сіндрому, а таксама лімфапраліфератыўных захворванняў, уключаючы хранічны лімфацытарны лейкоз (ХЛЛ) і неходжкинскую лімфому. Згодна з нядаўнімі даследаваннямі, льналідамід спрыяе і аднаўляе функцыю імуннай сістэмы ў пацыентаў з ХЛЛ, выклікаючы празмерную экспрэсію кастымулюючых малекул у лейкозных лімфацытах для аднаўлення гумаральнага імунітэту і выпрацоўкі імунаглабулінаў, а таксама паляпшаючы здольнасць Т-клетак і лейкозных клетак утвараць сінапсы з Т лімфацыты.

Даведка

Ана Пілар Гансалес-Радрыгес, Анхель Р. Паер, Андрэа Асебес-Уэрта, Летыцыя Эрга-Запіка, Моніка Віла-Альварэс, Эстэр Гансалес-Гарсія і Сегунда Гансалес. Леналидомид і хранічны лимфолейкоз. BioMed Research International 2013.

In Vitro

Леналідамід моцна стымулюе праліферацыю Т-клетак і IFN-γ і вытворчасць ІЛ-2. Даказана, што леналідамід інгібіруе выпрацоўку празапаленчых цітокінаў TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 і павышаюць выпрацоўку супрацьзапаленчага цітокіны IL-10 з РВМС чалавека. Леналідамід зніжае выпрацоўку IL-6 непасрэдна, а таксама шляхам інгібіравання ўзаемадзеяння клетак множнай міеломы (ММ) і стромальных клетак касцявога мозгу (КМКМ), што ўзмацняе апоптоз миеломных клетак [2]. Залежнае ад дозы ўзаемадзеянне з комплексам CRBN-DDB1 назіраецца з талідамідам, леналідамідам і помалідамідам са значэннямі IC50 ~30μМ, ~3μМ і ~3μМ, адпаведна, гэтыя клеткі са зніжанай экспрэсіяй CRBN (U266-CRBN60 і U266-CRBN75) менш рэагуюць на антыпраліфератыўныя эфекты леналідаміду, чым бацькоўскія клеткі, у дыяпазоне доза-адказ ад 0,01 да 10μМ[3]. Леналідамід, аналаг талідаміду, функцыянуе як малекулярны клей паміж убіквіцін-лігазай чалавека E3 cereblon і CKIα паказана, што індукуе паўсюднае распаўсюджванне і дэградацыю гэтай кіназы, такім чынам, як мяркуецца, забіваючы лейкозныя клеткі шляхам актывацыі p53.

Таксічнасць леналидомида ў дозах да 15, 22,5 і 45 мг/кг пры IV, IP і PO спосабах ўвядзення. Гэтыя максімальна дасягальныя дозы леналідаміду, абмежаваныя растваральнасцю ў нашым дазаваным носьбіце PBS, добра пераносяцца, за выключэннем гібелі адной мышы (з чатырох агульных доз) пры дозе 15 мг/кг IV. Характэрна, што ніякай іншай таксічнасці ў даследаванні не назіралася пры IV дозах 15 мг/кг (n=3) або 10 мг/кг (n=45) або пры любых іншых узроўнях дозы пры IV, IP і PO спосабах.

Захоўванне

Хімічны будынак

Звязаныя біялагічныя дадзеныя

Звязаныя біялагічныя дадзеныя