Прэпаратталідамідбыў адкліканы ў 1960-х гадах, таму што ён выклікаў разбуральныя дэфекты ў нованароджаных, але ў той жа час ён шырока выкарыстоўваўся для лячэння рассеянага склерозу і іншых відаў раку крыві, і можа, разам са сваімі хімічнымі сваякамі, спрыяць клеткаваму разбурэнню двух спецыфічных бялкоў, якія з'яўляюцца членамі сямейства звычайных бялкоў без лекаў (транскрыпцыйных фактараў), якія маюць пэўны малекулярны ўзор, матыў цынкавага пальца C2H2.

У нядаўнім даследаванні, апублікаваным у міжнародным часопісе Science, навукоўцы з Інстытута Масачусецкага тэхналагічнага інстытута Боўлдэра і іншых устаноў выявілі, што талідамід і звязаныя з ім прэпараты могуць стаць адпраўной кропкай для даследчыкаў пры распрацоўцы новага тыпу супрацьракавых злучэнняў, якія, як чакаецца, будуць накіраваныя прыкладна на 800 фактары транскрыпцыі, якія падзяляюць адзін і той жа матыв. Фактары транскрыпцыі звязваюцца з ДНК і каардынуюць экспрэсію некалькіх генаў, якія часта спецыфічныя для пэўных тыпаў клетак або тканак; гэтыя вавёркі звязаны з многімі відамі раку, калі яны ідуць не так, але даследчыкі выявілі, што можа быць цяжка нацэліць на іх для распрацоўкі лекаў, таму што фактары транскрыпцыі часта не трапляюць у месцы, дзе малекулы лекаў уступаюць з імі ў непасрэдны кантакт.

Талідамід і яго хімічныя сваякі памалідамід і леналідамід могуць ускосна атакаваць свае мішэні, прыцягваючы бялок пад назвай цэрэблон - два фактары транскрыпцыі, якія валодаюць C2H2 ZF: IKZF1 і IKZF3. Cereblon - гэта спецыфічная малекула, якая называецца E3 убиквитинлигаза і можа пазначаць пэўныя вавёркі для дэградацыі клеткавай крывяноснай сістэмай. У адсутнасць талідаміду і яго сваякоў cereblon ігнаруе IKZF1 і IKZF3; у іх прысутнасці гэта спрыяе распазнанню гэтых фактараў транскрыпцыі і іх маркіроўцы для апрацоўкі.

Новая роля длягэтастаражытнынаркотык

Геном чалавека здольны кадзіраваць прыкладна 800 фактараў транскрыпцыі, такіх як IKZF1 і IKZF3, якія здольныя пераносіць пэўныя мутацыі ў матыве C2H2 ZF; вызначэнне спецыфічных фактараў, якія могуць дапамагчы ў распрацоўцы лекаў, можа дапамагчы даследчыкам выявіць, калі іншыя падобныя фактары транскрыпцыі ўспрымальныя да лекаў, падобных на талідамід. Калі б прысутнічаў які-небудзь прэпарат, падобны на талідамід, даследчыкі маглі б вызначыць дакладныя ўласцівасці C2H2 ZF, якія назіраюцца бялком cereblon, які затым правяраецца на здольнасцьталідамід, памалідамід і леналідамід, каб выклікаць дэградацыю 6572 спецыфічных варыянтаў матыву C2H2 ZF у клеткавых мадэлях. Нарэшце даследчыкі вызначылі шэсць бялкоў, якія змяшчаюць C2H2 ZF, якія стануць адчувальнымі да гэтых прэпаратаў, чатыры з якіх раней не лічыліся мішэнямі для талідаміду і яго сваякоў.

Затым даследчыкі правялі функцыянальную і структурную характарыстыку IKZF1 і IKZF3, каб лепш зразумець механізмы ўзаемадзеяння паміж фактарамі транскрыпцыі, cereblon і іх талідамідам. Акрамя таго, яны таксама запусцілі 4661 мутацыйную камп'ютэрную мадэль, каб даведацца, ці можна прадказаць, што іншыя фактары транскрыпцыі будуць стыкавацца з мазгавым мозгам у прысутнасці прэпарата. Даследчыкі паказалі, што адпаведным чынам мадыфікаваныя прэпараты, падобныя на талідамід, павінны прымусіць цэрэблон пазначаць спецыфічныя ізаформы фактару транскрыпцыі C2H2 ZF, каб перапрафіляваць яго.