Фон

Эзетимиб з'яўляецца магутным і новым інгібітараў ўсмоктвання халестэрыну [1].

Халестэрын з'яўляецца малекулай ліпідаў і неабходны для стварэння і падтрымання структурнай цэласнасці і цякучасці мембран.Акрамя таго, ён служыць папярэднікам вітаміна D, жоўцевых кіслот і стэроідных гармонаў.

У дыферэнцыраваных клетках Caco-2, інкубаваных з кароціноідам (1 мкМ), эзетимиб (10 мг/л) інгібіраваў транспарт кароціноідаў з 50% інгібіравання ɑ-каратыну і β-каратыну.Акрамя таго, ён інгібіруе транспарт β-криптоксантина, лікапіну і лютэін:зеаксантин (1:1).У той жа час эзеціміб інгібіруе транспарт халестэрыну на 31%.Эзетимиб памяншае экспрэсію павярхоўных рэцэптараў SR-BI, транспарцёра касеты, якая звязвае АТФ, падсямейства A (ABCA1), бялку Німана-Піка тыпу C1 Like 1 (NPC1L1) і рэцэптара ретиноидной кіслаты (RAR)γ, бялкоў, якія звязваюць рэгулятар стэрол, SREBP. -1 і SREBP-2, а таксама рэцэптар X печані (LXR)β [3].

У мышэй з накаўтам аполипопротеина Е (apoE-/-) эзетимиб (3 мг/кг) інгібіраваў ўсмоктванне халестэрыну на 90%.Эзетимиб зніжае ўзровень халестэрыну ў плазме, павышае ўзровень ЛПВП і тармозіць прагрэсаванне атэрасклерозу [1].У III фазе выпрабаванняў на людзях эзетимиб (10 мг) значна зніжаў узровень халестэрыну ЛПНП, агульнага халестэрыну і трыгліцерыдаў і павышаў узровень халестэрыну ЛПВП [2].

Спасылкі:
[1].Дэвіс HR малодшы, Комптан DS, Hoos L і інш.Эзетимиб, магутны інгібітар ўсмоктвання халестэрыну, інгібіруе развіццё атэрасклерозу ў мышэй з накаўтам ApoE.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21 (12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Адкрыццё эзеціміба: погляд з-за рэцэптара.J Med Chem, 2004, 47 (1): 1-9.
[3].Падчас A, Dawson HD, Harrison EH.Транспорт кароціноідаў зніжаецца, а экспрэсія транспарцёраў ліпідаў SR-BI, NPC1L1 і ABCA1 зніжаецца ў клетках Caco-2, апрацаваных эзецімібам.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Апісанне

Эзетимиб (SCH 58235) - магутны інгібітар ўсмоктвання халестэрыну.Эзетимиб з'яўляецца інгібітараў Nimann-Pick C1-like1 (NPC1L1) і з'яўляецца магутным актыватарам Nrf2.

In Vitro

Эзетимиб (Eze) дзейнічае як магутны актыватар Nrf2, не выклікаючы цытатоксічнасць.Эзетимиб ўзмацняе трансактывацыю Nrf2, як было паказана ў аналізе рэпарцёра люциферазы.Эзетимиб таксама павышае рэгуляцыю мэтавых генаў Nrf2, у тым ліку GSTA1, гем-оксигеназы-1 (HO-1) і Nqo-1 у клетках Hepa1c1c7 і MEF.Эзетимиб актывізуе мэтавыя гены Nrf2 у клетках Nrf2+/+ MEF, тады як гэтая індукцыя цалкам блакуецца ў клетках Nrf2-/- MEF.Разам узяты, эзетимиб дзейнічае як новы індуктар Nrf2, незалежна ад АФК [1].Гепатацыты чалавека huh7 папярэдне апрацоўваюць эзетимибом (10μМ, 1 ч) і інкубуюць з пальміцінавай кіслатой (ПА, 0,5 мм, 24 ч), каб выклікаць стеатоз печані.Лячэнне эзетимибом значна памяншае ўзровень трыгліцерыдаў (ТГ), які павышаецца, што адпавядае нашым даследаванню на жывёл.Лячэнне ПА прывяло да прыблізна 20% зніжэння экспрэсіі мРНК ATG5, ATG6 і ATG7, якое было павялічана пры лячэнні эзетимибом.Акрамя таго, лячэнне эзетимибом значна павялічыла індукаванае ПА зніжэнне колькасці бялку LC3 [2].

MCE незалежна адзін ад аднаго не пацвердзіў дакладнасць гэтых метадаў.Яны толькі для даведкі.

Увядзенне эзетимиба (Eze) зніжае вагу печані мышэй, якіх кармілі дыетай з дэфіцытам метионина і холіна (MCD).Гэта адпавядае дабратворнаму ўплыву эзетимиба на стеатоз печані.Гісталогія печані паказвае ярка выяўленыя множныя кроплі макровезикулярного тлушчу ў мышэй, якія трымалі дыету MCD, але лячэнне эзетимибом прыкметна памяншае колькасць і памер гэтых кропель.Акрамя таго, фіброз печані ў мышэй, якіх кармілі дыетай MCD, значна памяншаецца эзетимибом [1].Ўзровень ліпідаў у крыві і печані, уключаючы ТГ, свабодныя тлустыя кіслоты (СЖК) і агульны халестэрын (ТХ), значна зніжаны ў пацукоў OLETF, якія атрымлівалі эзетимиб.Больш за тое, пацукі OLETF дэманструюць больш высокія ўзроўні ў сыроватцы глюкозы, інсуліну, HOMA-IR, TG, FFA і TC, чым жывёлы LETF, якія значна зніжаюцца пад дзеяннем эзетимиба.Акрамя таго, гісталагічныя аналіз паказаў, што кантрольныя пацукі OLETF паказалі больш буйныя ліпідныя кроплі ў гепатацытах, чым адпаведныя па ўзросту кантрольныя LETO, якія памяншаюцца ўвядзеннем эзетимиба [2].

Захоўванне

Хімічная структура