Фон

Эзеціміб з'яўляецца магутным і новым інгібітарам ўсмоктвання халестэрыну [1].

Халестэрын - гэта малекула ліпідаў, неабходная для стварэння і падтрымання структурнай цэласнасці і цякучасці мембран. Акрамя таго, ён служыць папярэднікам вітаміна D, жоўцевых кіслот і стэроідных гармонаў.

У дыферэнцыраваных клетках Caco-2, інкубаваных з кароціноідамі (1 мкМ), эзеціміб (10 мг/л) інгібіраваў транспарт кароціноідаў з 50% інгібіраваннем ɑ-каратыну і β-каратыну. Акрамя таго, ён інгібіраваў транспарт β-криптоксантина, лікапіну і лютэіна:зеаксантина (1:1). У той жа час эзетимиб душыў транспарт халестэрыну на 31%. Эзеціміб зніжаў экспрэсію паверхневых рэцэптараў SR-BI, касетнага транспарцёра, які звязвае АТФ, падсямейства А (ABCA1), бялку Німана-Піка тыпу C1 Like 1 (NPC1L1) і рэцэптара рэтыноіднай кіслаты (RAR)γ, бялкоў, якія звязваюць стэрол-рэгулятарныя элементы SREBP -1 і SREBP-2, а таксама рэцэптар печані Х (LXR)β [3].

У мышэй з накаўтам аполипопротеина Е (apoE-/-) эзеціміб (3 мг/кг) інгібіраваў ўсмоктванне халестэрыну на 90%. Эзеціміб зніжае ўзровень халестэрыну ў плазме крыві, павышае ўзровень ЛПВП і тармозіць прагрэсаванне атэрасклерозу [1]. У III фазе выпрабаванняў на людзях эзеціміб (10 мг) значна зніжаў узровень халестэрыну ЛПНП, агульнага халестэрыну і трыгліцерыдаў і павялічваў узровень халестэрыну ЛПВП [2].

Спіс літаратуры:
[1]. Дэвіс Х. Р.-малодшы, Комптан Д. С., Хус Л. і інш. Эзеціміб, магутны інгібітар паглынання халестэрыну, інгібіруе развіццё атэрасклерозу ў мышэй з накаўтам ApoE. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21 (12): 2032-2038.
[2]. Кладэр JW. Адкрыццё эзеціміба: погляд з боку рэцэптара. J Med Chem, 2004, 47 (1): 1-9.
[3]. Падчас A, Доўсан HD, Харысан EH. Транспарт кароціноідаў зніжаецца, і экспрэсія ліпідных транспарцёраў SR-BI, NPC1L1 і ABCA1 зніжаецца ў клетках Caco-2, апрацаваных эзецімібам. J Nutr, 2005, 135 (10): 2305-2312.

Апісанне

Эзеціміб (SCH 58235) з'яўляецца магутным інгібітараў ўсмоктвання халестэрыну. Эзеціміб з'яўляецца інгібітарам Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) і з'яўляецца магутным актыватарам Nrf2.

In Vitro

Эзеціміб (Eze) дзейнічае як магутны актыватар Nrf2, не выклікаючы цытатаксічнасці. Эзеціміб узмацняе трансактывацыю Nrf2, як паказала рэпарцёрскі аналіз люцыферазы. Эзеціміб таксама павышае рэгуляцыю генаў-мішэняў Nrf2, у тым ліку GSTA1, гемоксигеназы-1 (HO-1) і Nqo-1 у клетках Hepa1c1c7 і MEF. Эзеціміб павышае рэгуляцыю генаў-мішэняў Nrf2 у клетках Nrf2+/+ MEF, у той час як гэтая індукцыя цалкам блакуецца ў клетках Nrf2-/- MEF. У сукупнасці эзеціміб дзейнічае як новы індуктар Nrf2 незалежна ад АФК[1]. Гепатацыты чалавека huh7 папярэдне апрацоўваюць эзецімібам (10μМ, 1 ч) і інкубуюць з пальміціновая кіслатой (РА, 0,5 ммоль, 24 ч), каб выклікаць стеатоз печані. Лячэнне эзецімібам значна зніжае ўзровень трыгліцерыдаў (ТГ), павышаны ПА, што адпавядае нашым даследаванням на жывёл. Лячэнне ПА прывяло да зніжэння экспрэсіі мРНК ATG5, ATG6 і ATG7 прыблізна на 20%, якая павялічвалася пры лячэнні эзецімібам. Акрамя таго, лячэнне эзецімібам значна павялічыла зніжэнне колькасці бялку LC3, выкліканае PA [2].

MCE незалежна не пацвердзіла дакладнасць гэтых метадаў. Яны толькі для даведкі.

Увядзенне эзеціміба (Eze) зніжае вагу печані мышэй, якіх кармілі дыетай з дэфіцытам метионина і холін (MCD). Гэта супадае з дабратворным уздзеяннем эзеціміба на стэатоз печані. Гісталогія печані паказвае выяўленыя множныя крупновезикулярные кроплі тлушчу ў мышэй на дыеце MCD, але лячэнне эзетимибом прыкметна памяншае колькасць і памер гэтых кропель. Акрамя таго, фіброз печані ў мышэй, якіх кармілі MCD, значна аслабляецца эзецімібам [1]. Узроўні ліпідаў у крыві і печані, уключаючы ТГ, свабодныя тлустыя кіслоты (СЖК) і агульны халестэрын (ТС), значна зніжаны ў пацукоў OLETF, якія атрымлівалі эзеціміб. Больш за тое, пацукі OLETF паказваюць больш высокія ўзроўні глюкозы, інсуліну, HOMA-IR, TG, FFA і TC у сыроватцы крыві, чым жывёлы LETF, якія значна зніжаюцца эзецімібам. Акрамя таго, гісталагічныя аналіз паказаў, што кантрольныя пацукі OLETF паказалі большыя кроплі ліпідаў у гепатацытах, чым адпаведныя па ўзросце кантрольныя пацукі LETO, якія аслабляюцца ўвядзеннем эзеціміба [2].

Захоўванне

Хімічны будынак